Hartl, Horwich, Mori y Walter: Biología y Biomedicina

El galardón reconoce a los cuatro científicos que descubrieron los mecanismos biológicos que controlan el funcionamiento de las proteínas y su papel en el origen de múltiples enfermedades

El Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina ha sido concedido a los cuatro científicos que descubrieron los mecanismos fisiológicos que controlan el funcionamiento de las proteínas, un hallazgo fundamental tanto para comprender el origen de múltiples enfermedades como para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Las proteínas son las principales responsables de funciones tan relevantes como nuestro desarrollo, supervivencia y reproducción. «Para cumplir su función» – según explica el acta del jurado – «deben adoptar determinadas estructuras tridimensionales que se alcanzan en las células con la ayuda de un grupo de proteínas llamadas chaperonas«.

Por un lado, los profesores Ulrich Hartl (Instituto Max Planck de Bioquímica, Alemania) y Arthur Horwich (Universidad de Yale, EEUU) desvelaron la maquinaria celular de la que depende el plegamiento de las proteínas, un proceso imprescindible para que lleven a cabo sus funciones en el organismo; posteriormente, Kazutoshi Mori (Universidad de Kioto, Japón) y Peter Walter (Altos Labs y Universidad de California en San Francisco, EEUU) identificaron el mecanismo de respuesta que se desencadena para replegar o eliminar las proteínas cuando no se pliegan adecuadamente.

Estos hallazgos sobre un proceso biológico tan fundamental para la vida tienen enormes implicaciones biomédicas, ya que la maquinaria molecular que controla tanto el plegamiento de proteínas, como la respuesta a los fallos en este mecanismo, está implicada en el origen de múltiples enfermedades, desde el cáncer hasta trastornos neurodegenerativos como el Alzhéimer, el Párkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), o el propio proceso de envejecimiento. Por todo ello, el jurado concluye su acta resaltando que los «revolucionarios hallazgos» de los cuatro galardonados han revelado «cómo las células controlan la biogénesis y la degradación de las proteínas, algo fundamental no solo para la fisiología, sino también para entender el origen y diseñar terapias para muchas enfermedades».

«Los dos descubrimientos son fundamentales para la salud de cada célula y por tanto de nuestro organismo»

Acta del jurado

«Los dos descubrimientos que reconoce el premio son fundamentales para la salud de cada célula y por tanto de nuestro organismo. En particular existen algunas enfermedades que se deben a la acumulación de proteínas que no se han plegado bien y que se convierten, por lo tanto, en tóxicas», explica Óscar Marín,  que ha actuado como secretario del jurado. «Si las proteínas no se pliegan adecuadamente, esto produce la pérdida de función de las células, por ejemplo, en algunas enfermedades degenerativas del sistema nervioso».

En la actualidad existe un enorme interés, especialmente en el campo de la neurodegeneración, para impulsar vías terapéuticas que puedan mantener las proteínas plegadas correctamente en las células, y también para impulsar el proceso de eliminación de proteínas no plegadas, porque esto es perjudicial para las células. Además, en el caso del cáncer, se piensa que si se pudieran inhibir las enzimas que causan el plegamiento de proteínas en algunos tipos de tumores, esto podría aumentar la capacidad de eliminar las células cancerosas que crecen muy rápido y son muy dependientes de este proceso».

En los años 80, Hartl y y Horwich, por separado, estudiaban cómo las proteínas entraban en unos compartimentos llamados mitocondrias que existen dentro de las células y que están rodeados por una membrana. Hartl había comprobado que, para traspasar esa membrana, las proteínas debían estar desplegadas, y este resultado dio pie a que Horwich explorara una hipótesis insólita: «Quizá las proteínas, al menos dentro de las células, no se pliegan de manera espontánea después de traspasar la membrana mitocondrial», recuerda.

En su laboratorio, el investigador tenía versiones mutantes de levadura. Al examinarlas con su equipo para comprobar cómo entraban las proteínas en la mitocondria, creyó comprobar que, en una de ellas, las proteínas traspasaban la membrana correctamente, pero, una vez dentro, eran incapaces de activar sus funciones. Si el resultado se confirmaba, querría decir que las proteínas, dentro de esas células, no se plegaban de manera espontánea: tenía que existir algo que lo impedía. «Nos asustamos muchísimo con el resultado porque creíamos que nadie en el mundo se lo iba a creer. Era una herejía contra los principios de Anfinsen», relata Horwich.

Sus temores no eran infundados ya que este descubrimiento contradecía el trabajo de Christian Anfinsen, quien en 1972 recibió el Premio Nobel por una serie de experimentos que asentaron la idea de que todas las proteínas, incluso dentro de las células, se pliegan espontáneamente. Sin embargo, un par de meses más tarde Horwich recibió una llamada desde el laboratorio de Hartl y descubrió que este también había cuestionado la hipótesis del plegamiento espontáneo. La colaboración de ambos científicos dio como resultado no solo la confirmación del fallo en el plegamiento de las proteínas, sino también el descubrimiento de que era otra proteína la culpable: la llamada Hsp69 (siglas en inglés de heat shock protein), que no estaba presente en la levadura mutante. Dedujeron, por tanto, que la Hsp60 era la responsable de que el plegamiento de proteínas funcionara como debía, es decir, actuaba de chaperona para las proteínas, desbancando definitivamente la visión anterior de que el plegamiento era un proceso espontáneo incluso dentro de las células. Hartl y Horwich publicaron estos resultados en ‘Nature’ en 1989.

«Los resultados de los primeros experimentos fueron muy controvertidos durante un par de años», recuerda Hartl: «Hubo mucho escepticismo, especialmente por parte de personas que habían estudiado cómo se plegaban las proteínas pequeñas en un tubo de ensayo de manera espontánea». Pero, tras sucesivos experimentos, Horwich y Hartl finalmente convencieron a la comunidad científica de que, en el entorno mucho más adverso de la célula, las proteínas sí necesitan a las chaperonas para poder plegarse correctamente.

Sistema de alerta

Cuando el plegamiento de proteínas no se desarrolla correctamente, las proteínas no pueden cumplir su función y la célula posee un mecanismo que permite o bien intentar repararlas o, si no es posible, eliminarlas. Se trata del mecanismo de respuesta a proteínas mal plegadas, un proceso que descubrieron de manera simultánea, pero independiente, Kazutoshi Mori y Peter Walter.

Cuando la capacidad de la célula para plegar proteínas de una célula se ve superada por la cantidad de proteínas a plegar, o cuando las condiciones de plegamiento están sometidas a condiciones de estrés (por ejemplo, debido a la falta de oxígeno o nutrientes), las proteínas no consiguen plegarse correctamente, volviéndose tóxicas debido a fenómenos de agregación y deben ser reparadas o eliminadas por un proceso que cumple un papel comparable al de un «cubo de basura que debe vaciarse», en palabras de Dario Alessi. Además, mientras esta maquinaria está en marcha, se ponen «en pausa» los procesos celulares que fabrican más proteínas hasta que la célula se «reinicia» y vuelve a funcionar con normalidad.

Mori y Walter descubrieron este proceso de manera independiente, y, aunque nunca han firmado un trabajo juntos, ambos publicaron sendos artículos con sus descubrimientos en el mismo año, 1993, en la revista Cell. «Competíamos por el mismo objetivo», recuerda Mori, «y esa competición hizo que este campo avanzase drásticamente». «Peter Walter y yo identificamos los mecanismos moleculares del UPR, lo que ha permitido a muchos científicos investigar en este campo», explica Mori. En concreto, ambos identificaron una enzima, denominada IRE1, que actúa como un sensor de las proteínas no plegadas y envía señales de alerta hacia el núcleo de la célula para corregir el plegamiento defectuoso y eliminar las proteínas mal plegadas.

Los cuatro galardonados están convencidos de que sus hallazgos sobre la maquinaria molecular que regula tanto el plegamiento de las proteínas como los fallos en este proceso pueden impulsar el desarrollo de nuevos tratamientos eficaces contra múltiples enfermedades e incluso contribuir a entender y actuar sobre el proceso de envejecimiento. «El Parkinson, el Alzheimer, la enfermedad de Huntington y posiblemente la ELA tienen en común que, a una edad determinada, los pacientes desarrollan problemas en su cerebro, con sus células nerviosas, debido a la acumulación de proteínas mal plegadas. En general, la probabilidad de que esto ocurra es mucho mayor cuando se envejece», explica Hartl. Por ello, el investigador del Instituto Max Planck cree que se podrían combatir estos trastornos al «interferir en la producción de las proteínas que se acumulan». De hecho, señala que ya se han logrado importantes avances experimentales en la aplicación de esta estrategia terapéutica frente a la ELA y la enfermedad de Huntington.